Cagrilintid je sintetski peptid koji oponaša djelovanje amilina, hormona koji luči gušterača i koji regulira razinu glukoze u krvi i apetit.Sastoji se od 38 aminokiselina i sadrži disulfidnu vezu.Kagrilintid se veže i za amilinske receptore (AMYR) i za kalcitonin receptore (CTR), koji su receptori povezani s G proteinom koji se eksprimiraju u različitim tkivima, poput mozga, gušterače i kostiju.Aktiviranjem ovih receptora kagrilintid može smanjiti unos hrane, sniziti razinu glukoze u krvi i povećati potrošnju energije.Cagrilintid je ispitivan kao potencijalni lijek za pretilost, metabolički poremećaj karakteriziran viškom tjelesne masti i povećanim rizikom od dijabetesa, kardiovaskularnih bolesti i raka.Cagrilintid je pokazao obećavajuće rezultate u studijama na životinjama i kliničkim ispitivanjima, pokazujući značajan gubitak težine i poboljšanu kontrolu glikemije kod pretilih pacijenata sa ili bez dijabetesa tipa 2.
Slika 1. Model homologije kagrilintida (23) vezanog na AMY3R.(A) N-terminalni dio od 23 (plavo) formiran je amfipatskom a-heliksom, duboko ukopanom u TM domenu AMY3R, dok se predviđa da će C-terminalni dio usvojiti produženu konformaciju koja veže izvanstanični dio receptor.(29,30) Masna kiselina vezana za N-kraj od 23, ostaci prolina (koji minimiziraju fibrilaciju) i C-terminalni amid (esencijalan za vezanje receptora) istaknuti su u prikazima štapića.AMY3R nastaje CTR (sivo) vezanim za RAMP3 (protein 3 koji modificira aktivnost receptora; narančasto).Strukturni model stvoren je korištenjem sljedećih struktura predložaka: složena struktura CGRP (receptor sličan kalcitonin receptoru; pdb kod 6E3Y) i apo kristalna struktura 23 okosnice (pdb kod 7BG0).(B) Povećajte prikaz od 23 ističući N-terminalnu disulfidnu vezu, unutarnji slani most između ostataka 14 i 17, "motiv leucinskog zatvarača" i unutarnju vodikovu vezu između ostataka 4 i 11. (prilagođeno iz Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long - Djelujući analog amilina. J Med Chem. 2021. 12. kolovoza;64(15):11183-11194.)
Neke od bioloških primjena cagrilintida su:
Cagrilintid može modulirati aktivnost neurona u hipotalamusu, regiji mozga koja kontrolira apetit i energetsku ravnotežu (Lutz i sur., 2015., Front Endocrinol (Lausanne)).Cagrilintid može inhibirati aktiviranje oreksigenih neurona, koji stimuliraju glad, i aktivirati anoreksigene neurone, koji suzbijaju glad.Na primjer, kagrilintid može smanjiti ekspresiju neuropeptida Y (NPY) i peptida povezanog s agoutijem (AgRP), dva potentna oreksigena peptida, i povećati ekspresiju proopiomelanokortina (POMC) i transkripta reguliranog kokainom i amfetaminom (CART), dva anoreksigenih peptida, u arkuatnoj jezgri hipotalamusa (Roth i sur., 2018., Physiol Behav).Cagrilintid također može pojačati učinak zasićenja leptina, hormona koji signalizira energetski status tijela.Leptin izlučuje masno tkivo i veže se na leptinske receptore na neuronima hipotalamusa, inhibirajući oreksigene neurone i aktivirajući anoreksigene neurone.Cagrilintid može povećati osjetljivost leptinskih receptora i potencirati leptinom induciranu aktivaciju signalnog pretvornika i aktivatora transkripcije 3 (STAT3), transkripcijskog faktora koji posreduje u učincima leptina na ekspresiju gena (Lutz et al., 2015., Front Endocrinol (Lausanne)) .Ovi učinci mogu smanjiti unos hrane i povećati potrošnju energije, što dovodi do gubitka težine.
Slika 2. Unos hrane kod štakora nakon supkutane primjene Cagrilintida 23. (prilagođeno prema Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a long-acting Amylin Analogue. J Med Chem. 2021. Aug 12;64(15):11183-11194.)
Cagrilintid može regulirati lučenje inzulina i glukagona, dva hormona koji kontroliraju razinu glukoze u krvi.Cagrilintid može inhibirati lučenje glukagona iz alfa stanica u gušterači, čime se sprječava prekomjerna proizvodnja glukoze u jetri.Glukagon je hormon koji potiče razgradnju glikogena i sintezu glukoze u jetri, podižući razinu glukoze u krvi.Cagrilintid može potisnuti izlučivanje glukagona vezanjem na amilinske receptore i kalcitonin receptore na alfa stanicama, koje su povezane s inhibitornim G proteinima koji smanjuju razine cikličkog adenozin monofosfata (cAMP) i priljev kalcija.Cagrilintid također može pojačati izlučivanje inzulina iz beta stanica u gušterači, što povećava unos glukoze u mišiće i masno tkivo.Inzulin je hormon koji potiče skladištenje glukoze kao glikogena u jetri i mišićima te pretvaranje glukoze u masne kiseline u masnom tkivu, snižavajući razinu glukoze u krvi.Cagrilintid može pojačati izlučivanje inzulina vezanjem na amilinske receptore i kalcitonin receptore na beta stanicama, koji su povezani sa stimulirajućim G proteinima koji povećavaju razine cAMP i priljev kalcija.Ovi učinci mogu sniziti razinu glukoze u krvi i poboljšati osjetljivost na inzulin, što može spriječiti ili liječiti dijabetes tipa 2 (Kruse i sur., 2021., J Med Chem; Dehestani i sur., 2021., J Obes Metab Syndr.).
Cagrilintid također može utjecati na funkciju osteoblasta i osteoklasta, dvije vrste stanica koje su uključene u stvaranje i resorpciju kosti.Osteoblasti su odgovorni za stvaranje novog koštanog matriksa, dok su osteoklasti odgovorni za razgradnju starog koštanog matriksa.Ravnoteža između osteoblasta i osteoklasta određuje masu i čvrstoću kosti.Cagrilintid može stimulirati diferencijaciju i aktivnost osteoblasta, što povećava stvaranje kostiju.Cagrilintid se može vezati na receptore amilina i receptore kalcitonina na osteoblastima, koji aktiviraju unutarstanične signalne putove koji potiču proliferaciju osteoblasta, preživljavanje i sintezu matriksa (Cornish et al., 1996., Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintid također može povećati ekspresiju osteokalcina, markera sazrijevanja i funkcije osteoblasta (Cornish et al., 1996., Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintid također može inhibirati diferencijaciju i aktivnost osteoklasta, što smanjuje resorpciju kosti.Kagrilintid se može vezati na receptore amilina i kalcitonina na prekursorima osteoklasta, koji inhibiraju njihovu fuziju u zrele osteoklaste (Cornish i sur., 2015.).Kagrilintid također može smanjiti ekspresiju kisele fosfataze otporne na tartrat (TRAP), markera aktivnosti osteoklasta i resorpcije kosti (Cornish i sur., 2015., Bonekey Rep.).Ovi učinci mogu poboljšati mineralnu gustoću kostiju i spriječiti ili liječiti osteoporozu, stanje karakterizirano niskom koštanom masom i povećanim rizikom prijeloma (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
